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Cause tumore: errori nella replicazione del Dna

Crescita e sviluppo di un cancro

Come nasce un tumore? Tutti i tumori, nonostante siano molto diversi l'uno dall'altro, hanno alla base un elemento in comune: una cellula impazzita che inizia a moltiplicarsi in maniera incontrollata. Dietro a questo fenomeno ci sono alcuni fattori noti quali: età, componenti genetiche (fattori ereditari) e stili di vita (alimentazione, abuso di alcol, tabagismo, eccessiva esposizione al sole, sovrappeso, obesità e sedentarietà). In circa due casi su tre, la mutazione del DNA che causa la malattia potrebbero però dipendere da errori casuali che si verificano nella fase della replicazione delle cellule. I fattori ambientali e quelli genetici non sono quindi le uniche cause del cancro. Dell'argomento si sono occupati un gruppo di ricercatori della Johns Hopkins University School of Medicine di Baltimora (Usa), i risultati dello studio sono stati pubblicati su Science (Stem cell divisions, somatic mutations, cancer etiology, and cancer prevention - Doi: 10.1126/science.aaf9011).

Nel 2015 fece molto discutere la conclusione di uno studio condotto da Cristian Tomasetti e Bert Vogelstein che, per la prima volta, inserì la "sfortuna" fra le cause del tumore. Nonostante la conclusione, gli autori evidenziarono comunque che ci sono dei comportamenti che possono aumentare il rischio di cancro. È ad esempio ovvio che fumare aumenta il rischio di tumore al polmone e altre neoplasie, diverse alterazioni all'origine della malattia potrebbero però avvenire comunque a prescindere dallo stile di vita. Una teoria che spiega come mai si ammalano di tumore anche alcune persone che conducono una vita impeccabile dal punto di vista della salute.

Diversi esperti criticarono il lavoro dei ricercatori della Johns Hopkins University School of Medicine evidenziando che si trattava di uno studio incompleto, mancavano infatti i dati relativi ad alcuni tumori quali ad esempio quelli al seno e alla prostata. Per confermare i dati del lavoro pubblicato nel 2015, e lasciare poco spazio alle polemiche, i ricercatori hanno quindi deciso di approfondire l'indagine ampliando lo studio con alcuni dati epidemiologici, raccolti in 69 diversi Paesi, relativi a 32 forme di cancro.

Bert Vogelstei, ricercatore e co-direttore del Kimmel Cancer Center presso la Johns Hopkins University, spiega che una cellula normale si trasforma in cellula tumorale quando nel suo DNA si accumulano almeno due o tre mutazioni che la fanno "impazzire". In base a quanto osservato, ben due terzi di queste mutazioni sembrerebbero dipendere da errori casuali che si verificano normalmente quando le cellule si dividono. Grazie alla replicazione, la cellula che si sta per dividere raddoppia il proprio materiale genetico per trasmetterne una copia a ognuna delle due cellule figlie. Le due nuove doppie eliche di DNA sono formate entrambe da uno dei vecchi filamenti e da un nuovo filamento complementare, è in questa fase che qualcosa può andare storto.

Cristian Tomasetti, per fugare eventuali polemiche, evidenzia che bisogna stare attenti ad interpretare nel modo giusto il dato statistico. Affermare che il 66 per cento delle mutazioni sono casuali non vuol dire che 2 tumori su 3 sono dovuti alla sfortuna e quindi non possono essere prevenuti. L'esperto spiega il dato con un esempio: se una cellula del polmone è diventata cancerosa dopo tre mutazioni, e una delle tre mutazioni è avvenuta a causa del fumo, vuol dire che quel tumore si sarebbe potuto prevenire se non si avesse fumato.

I risultati dello studio pubblicato su Science non si discostano molto dalle stime a cui sono arrivati gli esperti del Cancer Research UK, la più importante organizzazione no-profit al mondo per la ricerca sul cancro. Circa il 42 per cento dei casi di tumore si possono prevenire grazie a stili di vita corretti, percentuale che sale ulteriormente nel caso di determinate neoplasie.

Per spiegare l'impatto dello stile di vita sulla formazione del cancro riprendiamo l'esempio del tabagismo. Le mutazioni prodotte dalle sostanze cancerogene si sommano ma avvengono ogni volta in maniera casuale, con il passare del tempo aumenta quindi il rischio ma non si può sapere quanto tempo sarà necessario affinché una cellula sana si trasformi in un tumore. Secondo alcuni studi, si stima una media di una mutazione ogni 15 sigarette fumate. Considerando l'imprevedibilità di queste mutazioni non è quindi detto che tutti i fumatori svilupperanno un tumore, non si può neanche escludere che non si sviluppi la malattia in chi non ha mai acceso una sigaretta. Sicuramente è però molto più probabile che un tabagista abbia un cancro al polmone e i dati statistici lo dimostrano. Se si osserva il rischio relativo delle persone che fumano, si rileva che è di circa 14 volte più alto rispetto a chi non ha mai fumato, nelle persone che fumano più di 20 sigarette al giorno il rischio relativo è addirittura maggiore di 20 volte rispetto ai non fumatori. In base ai dati di diversi studi, oggi il fumo di sigaretta è responsabile di una buona percentuale, che varia tra l'80 e il 90 per cento, di tutti i tumori al polmone.

L'obietto iniziale dei ricercatori era quello di quantificare statisticamente il peso dei principali fattori noti per i tumori: stili di vita, cause ereditarie e fattori ambientali. Per ottenere dei buoni dati bisognava però eliminare quelle situazioni legate al caso. Proseguendo con l'analisi dei dati si è però scoperto che il "caso" era un elemento non trascurabile e ricopriva un ruolo importante nel causare le mutazioni del DNA che a loro volta generano il cancro.

Ogni qual volta una cellula si divide, processo che avviene continuamente nella maggior parte dei nostri tessuti, può lasciare nel DNA degli errori di copiatura. Mediamente si stima ci siano da tre a sei errori per ogni duplicazione. Se consideriamo una vita media di 80anni di una persona, una cellula può arrivare a dividersi anche 5mila volte. Nella maggior parte dei casi questi errori di trascrizione non hanno particolari conseguenze, se però vengono interessati quei geni che promuovono il cancro, e gli errori si accumulano nelle successive divisioni, si può formare una cellula neoplastica che sfugge ai meccanismi di controllo e origina una massa tumorale.

Alla base di un cancro ci sono principalmente quattro tipi di geni che potrebbero essere alterati:

  • geni oncògeni;
  • geni oncosoppressori;
  • geni coinvolti nel fenomeno dell'apoptosi;
  • geni coinvolti nel meccanismo di riparazione del DNA.

Sebbene la cellula sia fornita di diversi sistemi di controllo e riparazione del DNA, in alcuni casi le mutazioni si possono accumulare e la cellula può diventare tumorale. Se una cellula dovesse presentare delle alterazioni "pericolose" c'è poi un secondo livello di sicurezza che spinge tale cellula a suicidarsi (fenomeno biologico noto come apoptosi). In alcuni casi anche questo secondo livello di sicurezza non funziona come dovrebbe, di conseguenza la cellula sopravvive e continua a dividersi.

Maggiore è il numero di divisioni cellulari che avvengono in un tessuto, maggiore sarà il rischio che si formi un tumore. In alcuni organi questo fenomeno è più frequente che in altri. L'epitelio che riveste il colon, ad esempio, si rinnova completamente ogni 3-6 giorni, la pelle si rinnova completamente ogni 4 settimane, il fegato ogni 5 mesi, ecc.. Gli autori dello studio evidenziano che questo aspetto può spiegare in parte perché alcuni tessuti sono più soggetti a tumori rispetto ad altri. I tumori al cervello, ad esempio, sono meno frequenti proprio perché i neuroni non si dividono quasi mai.

Infografica percentuale cause tumori (ereditaria, replicativa, ambientale)

Nell'immagine è riportata la percentuale relativa alla popolazione femminile del Regno Unito, per vari tumori, dei tre tipi di fattori:

  • fattori ereditari;
  • errori nella replicazione;
  • fattori ambientali.

Più rosso è l'organo interessato, più è alta la percentuale di tumori attribuibile a ciascuno dei fattori

* Le mutazioni pilota, note anche come mutazioni driver, sono quelle mutazioni che guidano lo sviluppo di un processo biologico. In campo oncologico sono quelle mutazioni genetiche che svolgono un ruolo fondamentale nella genesi e nello sviluppo del cancro.

Legenda dei tumori riportati nell'immagine

  • B: cervello
  • Bl: vescica
  • Br: seno
  • C: collo dell'utero / cervice uterina
  • CR: colon-retto
  • E: esofago
  • HN: testa e collo
  • K: rene
  • Li: fegato
  • Lk: leucemia
  • Lu: polmone
  • M: melanoma
  • NHL: linfoma non-Hodgkin
  • O: ovarico
  • P: pancreas
  • S: stomaco
  • Th: tiroide
  • U: utero

Secondo le stime dei ricercatori, il 66 per cento delle mutazioni sono dovute al caso, il 29 per cento sono riconducibili allo stile di vita e solo il 5 per cento sono di origine ereditaria. Questo è il dato complessivo, se si guardano nel dettaglio i dati delle singole neoplasie i dati possono variare anche considerevolmente. Nel tumore alla prostata, ad esempio, gli errori dovuti al "caso" rappresentano ben il 95 per cento, per quanto riguarda quello al polmone il caso incide solo nel 35 per cento delle alterazioni del DNA.

Sebbene lo studio attribuisca al "caso" alcuni errori nella replicazione del DNA, questo non vuol dire che dietro non ci sia un motivo. Fra qualche anno si potrebbero scoprire alcuni elementi attualmente non conosciuti in campo medico utili a far luce su questa percentuale di mutazioni per ora attribuite al caso. Nonostante ci sia una certa percentuale di mutazioni apparentemente imprevedibili, la prevenzione dei tumori è comunque molto importante. Negli ultimi anni sono inoltre migliorate le aspettative di vita dei pazienti oncologici grazie anche alla diagnosi precoce, un campo dove si stanno facendo enormi passi in avanti mediante anche nuovi strumenti quali ad esempio la biopsia liquida (l'individuazione di un tumore mediante le analisi del sangue).

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